Un cip microfluidic de dimensiunea-cardului-de credit, conceput pentru a efectua o mie de reacții chimice pe o înțepătură de sânge, este construit din două straturi de polimer transparent, gravat cu canale microscopice mai subțiri decât un păr uman. Aceste două straturi trebuie să fie lipite permanent într-un singur corp fără scurgeri-. Procesul este un dans termic delicat: suprafețele sunt încălzite doar la temperatura lor de tranziție sticloasă-suficient de moale pentru a fuziona, dar nu suficient de fierbinte pentru a curge și a prăbuși caracteristicile complicate, la scară de nanolitri-. Platanele încălzite care realizează această lipire sunt fierele de călcat blânde și fierbinți care etanșează minusculele autostrăzi lichide ale laboratorului-pe-un-cip.
Provocarea lipirii în fabricarea de cipuri microfluidice polimerice
Cipurile microfluidice (dispozitive de laborator-pe-a-cip) sunt fabricate din polimeri cum ar fi metacrilatul de polimetil (PMMA), policarbonatul (PC), copolimerul ciclic de olefină (COC) sau polidimetilsiloxanul (PDMS). Procesul de fabricație presupune:
Modelarea microcanalului: Canalele microscopice (lățimi de 10–200 µm, adâncimi de 5–50 µm) sunt create pe unul sau ambele straturi de polimer folosind turnare prin injecție, gofrare la cald sau ablație cu laser.
Aliniere: Cele două straturi modelate (sau un strat modelat și un strat de acoperire plat) sunt aliniate precis, astfel încât canalele să formeze rețele fluidice continue.
Legătura: straturile aliniate sunt unite permanent într-un singur dispozitiv etanș{0}}, fără a bloca sau a distorsiona canalele delicate.
Legătura este cel mai critic și mai provocator pas. Adezivii sunt, în general, evitați, deoarece pot pătrunde în canale, pot modifica chimia suprafeței sau pot leși contaminanții în probele biologice. Legarea cu solvent poate umfla polimerul și poate distorsiona dimensiunile canalului. Legătura termică (numită și legare prin fuziune termică) este metoda preferată pentru multe dispozitive microfluidice polimerice, deoarece produce o etanșare curată, limpede din punct de vedere optic și rezistent la chimic-, folosind numai căldură și presiune.
Cu toate acestea, legarea termică a cipurilor microfluidice polimerice are o fereastră de proces îngustă. Temperatura trebuie să fie suficient de ridicată pentru a promova interdifuzia lanțurilor polimerice pe interfață, creând o legătură puternică, dar suficient de scăzută pentru a preveni curgerea vâscoasă care ar închide canalele. Temperatura platanului trebuie să fie uniformă până la o fracțiune de grad pe întreaga suprafață a cipului (adesea 25-100 cm²). Presiunea aplicată trebuie să fie uniformă și scăzută pentru a evita strivirea canalelor.
Cum plăcile încălzite permit legarea termică de precizie
Theplacare încălzită polimer microfluidic chip de legăturăprocesul se realizează într-o presă termică de precizie. Straturile de polimer aliniate sunt plasate între două plăci paralele, încălzite, extrem de lustruite. Platanele sunt reunite sub o forță controlată, iar temperatura este crescută până la punctul de referință de legătură.
Controlul temperaturii: fereastra de tranziție a sticlei
Fiecare polimer are o temperatură de tranziție sticloasă (Tg) - punctul în care trece de la o stare sticloasă, rigidă, la o stare cauciucoasă, înmuiată. Legătura termică se realizează la o temperatură de obicei cu 5-20 de grade peste Tg, dar cu mult sub punctul de topire (pentru polimerii semicristalini) sau temperatura de descompunere. Pentru polimerii microfluidici comuni:
| Polimer | Temperatura de tranziție a sticlei (Tg) | Temperatura tipică de lipire |
|---|---|---|
| PMMA (acrilic) | 105 grade | 110-120 de grade |
| Policarbonat (PC) | 145 de grade | 150-160 de grade |
| COC (copolimer de olefină ciclică) | 80–140 de grade (în funcție de grad) | Tg + 10–15 grade |
| PS (polistiren) | 100 de grade | 105-115 grade |
Fereastra de legătură este îngustă. Dacă temperatura este prea scăzută, lanțurile polimerice nu se interdifuzează suficient, rezultând lipirea slabă și scurgeri. Dacă temperatura este prea ridicată, polimerul se înmoaie excesiv, iar presiunea aplicată face ca pereții canalului să se încline sau să se prăbușească, blocând permanent dispozitivul. Platanele încălzite trebuie să mențină valoarea de referință cu o precizie de ±0,5 grade sau mai bună pe întreaga suprafață a plăcii.
Uniformitatea temperaturii: Prevenirea colapsului canalului local
O temperatură ne-uniformă a plăcii este cauza principală a defectelor de lipire. Un punct fierbinte chiar și cu 2-3 grade deasupra punctului de referință poate provoca colapsul localizat al canalului, în timp ce un punct rece de aceeași magnitudine produce o legătură slabă care se va scurge în timpul funcționării.
Platanele încălzite de înaltă calitate-pentru lipirea microfluidică realizează uniformitatea temperaturii±0,3 gradesau mai bine în zona de lucru. Acest lucru se realizează prin:
Încălzire cu mai multe-zone: Platoul este împărțit în zone controlate independent (de exemplu, o grilă 3×3), fiecare cu propriul cartuș de încălzire și termocuplu.
Materiale cu conductivitate-termică-înaltă: Platanele din aluminiu sau cupru oferă o răspândire excelentă a căldurii, dar coeficientul lor ridicat de dilatare termică (CTE) poate provoca modificări de planeitate cu temperatura. Pentru aplicații critice,aliaje cu expansiune redusă(de exemplu, Invar® cu CTE < 1,5 ppm/grad) sauceramică(de exemplu, nitrură de aluminiu sau macor). Aceste materiale își mențin planeitatea și paralelismul pe întregul interval de temperatură.
Compensarea marginii active: Marginile platanului pierd căldură mai repede decât centrul. Încălzitoarele de margine sau zonele de margine controlate independent compensează această pierdere.
Platoul este o pereche de mâini blândă, perfect caldă și extraordinar de plate, care sigilează venele microscopice ale laboratorului-pe-un cip- fără a zdrobi un singur capilar fragil.
Controlul presiunii: blând, uniform și paralel
Presiunea aplicată de plăci trebuie să fie:
Scăzut: De obicei 0,1–1,0 MPa (15–150 psi), în funcție de polimer. Presiuni mai mari nu sunt necesare pentru legarea termică și cresc riscul de colaps al canalului.
Uniformă: Platanele trebuie să fie paralele până la câțiva micrometri. Orice înclinare concentrează presiunea pe o margine a cipului, făcând ca zona să se prăbușească, în timp ce marginea opusă rămâne nelegată.
Controlat în timpul răcirii: Presiunea este menținută pe măsură ce plăcile sunt răcite, ținând așchiul plat și prevenind deformarea din cauza contracției termice diferențiale.
Presa este de obicei echipată cu un traductor de forță de precizie și mecanisme de reglare paralelă (de exemplu, rulmenți sferici sau sisteme cu pană). Platanele în sine sunt șlefuite și lipite la o planeitate mai mică sau egală cu 2 µm peste zona de lucru.
Finisarea suprafeței și stratul de eliberare
Suprafețele plăcilor în contact cu polimerul sunt lustruite până la un finisaj în oglindă (Ra mai mic sau egal cu 0,1 µm) pentru a evita transferul rugozității suprafeței la cip. Un strat de eliberare este esențial pentru a preveni aderarea polimerului înmuiat la plăcile metalice. Soluțiile comune includ:
plăci acoperite cu PTFE-: Se aplică un strat subțire și durabil de PTFE sau PFA pe suprafețele plăcilor. Proprietatea anti-aderente a PTFE permite ca chipul lipit să fie îndepărtat cu ușurință după răcire.
Lansați filme: Un film de fluoropolimer de unică folosință (de exemplu, FEP sau PTFE) este plasat între fiecare plată și cipul polimeric. Filmul este înlocuit după fiecare ciclu de lipire, asigurând o suprafață curată, lipsită de contaminare-.
Pentru aplicații ultra-curate (de exemplu, diagnostice medicale), plăcile acoperite cu PTFE- sunt preferate deoarece elimină filmul de eliberare consumabil și generarea de particule asociată.
Ciclul de legare termică: pas cu pas
Ciclul complet de lipire este controlat cu atenție pentru a obține o aderență cu -randament ridicat, fără defecte-.
Pasul 1: Încărcarea și aspirarea
Straturile de polimer aliniate sunt plasate între plăci. Platanele sunt închise la o presiune ușoară de contact (doar cât să țină straturile în loc). Camera care înconjoară plăcile (sau întreaga incintă a presei) este evacuată la un vid de obicei de 50–100 Pa (0,5–1,0 mbar). Vacuumul elimină aerul din microcanale și de la interfața dintre cele două straturi.
Notă de proces: Aspirați mediul pentru a preveni bulele de aer prinse
Aerul prins în microcanale în timpul lipirii se extinde atunci când este încălzit și poate rămâne fie sub formă de bule (blochează curgerea fluidului), fie poate scăpa prin forțarea unei rupturi în polimerul înmuiat. Ambele rezultate sunt inacceptabile. Prin urmare, legarea termică a cipurilor microfluidice se realizează întotdeauna sub vid. De asemenea, vidul îndepărtează reziduurile volatile de pe suprafața polimerului, îmbunătățind rezistența aderării. Vidul este menținut pe tot parcursul fazelor de încălzire, înmuiere și răcire.
Pasul 2: Rampă de încălzire
Platanele sunt încălzite la o viteză de rampă controlată (de obicei 10-30 de grade pe minut) până la temperatura de lipire. Rata de rampă este aleasă pentru a permite polimerului să atingă echilibrul termic fără șoc termic. Regulatoarele de temperatură mențin uniformitatea în toate zonele.
Pasul 3: Lipirea înmuiată
Odată ce temperatura de legătură este atinsă, presiunea este crescută până la presiunea finală de lipire (0,1–1,0 MPa). Temperatura este menținută constantă pentru o perioadă de înmuiere de 1-10 minute, permițând interdifuzia lanțului polimeric pe interfață. Timpul de înmuiere este redus la minimum pentru a evita curgerea excesivă a pereților canalului.
Pasul 4: Răcirea sub presiune
După înmuiere, plăcile sunt răcite (de obicei prin circularea apei sau a aerului comprimat prin canalele interne de răcire) în timp ce presiunea de lipire este menținută. Viteza de răcire este controlată (de obicei 10-20 de grade pe minut) pentru a preveni stresul termic și deformarea. Când temperatura scade sub Tg a polimerului (de obicei 50-70 de grade), presiunea este eliberată, vidul este evacuat și cipul lipit este îndepărtat. Cipul este acum un singur dispozitiv monolit, cu canale la microscalare complet sigilate.
Precizie tehnică: selecția materialului pentru platine
Cerințele exigente de uniformitate a temperaturii și planeitate determină alegerea materialelor plăcilor. Platanele standard din oțel de scule sau aluminiu suferă o expansiune termică semnificativă (CTE de 12–23 ppm/grad). O plată de 100 mm încălzită de la 20 la 150 de grade se extinde cu 0,15–0,35 mm, ceea ce poate fi compensat prin proiectare. Cu toate acestea, mai problematică este modificarea planeității: dilatarea diferențială dintre fața încălzită și fața din spate mai rece poate provoca curbarea platanului (efect bimetalic).
Pentru legarea microfluidică, plăcile sunt adesea realizate din:
Invar 36(aliaj de fier-nichel, CTE ≈ 1,2 ppm/grad): Menține dimensiuni aproape-constante peste temperatură. Folosit pentru lipire de înaltă-precizie, temperatură-moderată (până la 200 de grade). Cost material ridicat.
Super Invar(fier-nichel-cobalt, CTE ≈ 0,5 ppm/grad): Expansiune și mai mică, dar mai scumpă și mai greu de prelucrat.
Ceramica (alumină, nitrură de aluminiu, Macor): CTE scăzut (4–8 ppm/grad), duritate mare, conductivitate termică excelentă (pentru nitrură de aluminiu). Macor este sticlă-ceramică prelucrabilă. Ceramica este fragilă și necesită o manipulare atentă.
Oțel cu -expansiune redusă (de exemplu, oțel pentru scule H13): Pentru cerințe de precizie mai scăzută, o placă groasă de oțel cu control activ pe mai multe-zone poate obține o uniformitate acceptabilă.
Pentru majoritatea legăturilor microfluidice de producție, plăcile ceramice Invar sau nitrură de aluminiu cu acoperire PTFE sunt alegerile preferate.
Concluzie: Sigilarea autostrăzilor lichide microscopice
Platoul încălzit este instrumentul termic de precizie, blând, care fuzionează lumea complexă, microscopică a unui cip microfluidic, un proces care necesită cea mai bună uniformitate a temperaturii și control al presiunii. Prin încălzirea straturilor de polimer la un punct precis chiar deasupra temperaturii lor de tranziție sticloasă-de obicei 50-150 de grade cu uniformitate de ± 0,3 grade-, plăcile înmoaie suprafețele suficient pentru interdifuzia lanțului polimeric, aplicând în același timp o presiune ușoară și uniformă care evită prăbușirea canalelor de nanolitri{6}. Mediul de vid previne bulele de aer prinse, în timp ce materialele cu expansiune redusă-(Invar sau ceramică) și straturile de degajare din PTFE asigură planeitatea și funcționarea ne-aderente. Rezultatul este un laborator perfect sigilat, clar din punct de vedere optic, complet funcțional-pe-un-cip.
Viitorul diagnosticului medical este sigilat de o placă perfect plată, caldă. În fiecare test-de-îngrijire care trece o probă de sânge printr-un labirint microscopic de canale, legătura care ține acel labirint împreună a fost creată de o plată încălzită-o pereche de mâini termice silentioase, precise și blânde.
